MUTACJE DZIEDZICZONE NA PRZYKŁADZIE RAKA JAJNIKA, RAKA PIERSI I RAKA PROSTATY
2022-11-14
Prof. dr hab. n. med. MARIUSZ BIDZIŃSKI, Konsultant Krajowy w Dziedzinie Ginekologii Onkologicznej i kierownik Kliniki Ginekologii Onkologicznej Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie wyjaśnia na czym polegają różnice między mutacjami germinalnymi a somatycznymi i dlaczego tak ważne jest wykonywanie badań genetycznych u osób, które mogą być potencjalnymi nosicielami mutacji dziedziczonych rodzinnie.
Mutacje germinalne a mutacje somatyczne
Mutacje germinale to zmiany w genach, które są przenoszone w układzie przekazywania genetycznego, rodzinnego i dotyczą wszystkich komórek w naszym organizmie poza zmutowanymi komórkami nowotworowymi. Guz nowotworowy nie jest elementem, z który się rodzimy. Jest nowym zjawiskiem w organizmie chorego wywołanym różnymi czynnikami. Mutacje germinalne są zmianami, które mamy w samej komórce, z którymi się rodzimy i które dziedziczymy od naszych przodków. Natomiast mutacje somatyczne, to zmiany w genach wyindukowane w guzie.
Oceniając, czy mamy do czynienia z mutacjami germinalnymi czy somatycznymi najlepiej posłużyć się materiałem tkanki guza, ponieważ mogą tam być zarówno mutacje germinalne – które są pochodzenia pokoleniowego, rodzinnego – jak i te, które są somatyczne, czyli wyindukowane w guzie. To są bardzo istotne elementy, ze względu na to, że jeśli mamy przebadaną tę samą populację komórek i możemy stwierdzić, że są w niej zarówno mutacje germinalne, jak i somatyczne lub jednej z nich nie ma, to daje nam to drogowskaz do celowanego leczenia.
Mamy coraz więcej leków celowanych, więc warto, aby badania genetyczne były powszechne. Obecnie uważa się, że wszystkie osoby, np. z rakiem jajnika i innymi nowotworami dziedziczonymi rodzinnie: rakiem piersi, trzustki, prostaty powinny mieć przeprowadzone badania genetyczne. Nie jest możliwe i potrzebne wykonywanie badań kompleksowych całego genomu u wszystkich pacjentów. Natomiast warto przeprowadzić badania genetyczne w kierunku mutacji, które są dzisiaj celem terapeutycznym. Wiedza na ten temat powinna być rozpowszechniona zarówno wśród personelu medycznego, jak i również wśród pacjentów.
Dlaczego tak ważne jest wykrycie mutacji germinalnych?
Wykrycie mutacji germinalnych u pacjenta daje świadectwo nie tylko tego, że można go leczyć w sposób bardziej specjalistyczny, specyficzny, czyli lekami celowanymi, ale również daje informacje o rodzinie. Biorąc pod uwagę tzw. pokoleniowy układ, czyli to, że mutacje germinalne dotyczą członków rodziny, możemy w ten sposób wykryć rodziny ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na nowotwory i tym samym objąć je skrupulatną opieką.
Choć wiadomo, że nie każdy pacjent z mutacją germinalną zachoruje, to rodziny te powinny być pod specjalną opieką medyczną, być monitorowane pod kątem genetycznym. Daje to szansę na wcześniejsze wykrycie nowotworu, czy stanu przed nowotworowego, a to z kolei na dużo bardziej skuteczne możliwości działań w zakresie terapii.
Mutacje BRCA1, BRCA2
Najbardziej znane i szeroko opisane mutacje germinalne to mutacje BRCA1 i BRCA2, nota bene współodkrywcą ich był polski naukowiec prof. Jan Lubiński. Zapoczątkował on bardzo ważny kierunek w badaniach genetycznych, zrobił bardzo istotny krok do przodu, jeśli chodzi o wyspecyfikowanie pewnych mutacji. Kiedy prof. Lubiński rozpoczynał badania, dysponował jednak określonymi narzędziami, którymi mógł badać tzw. mutacje założycielskie. Dzisiaj możliwości działania w zakresie badań genetycznego są dużo bardziej rozległe.
Obecnie wiemy, że mutacje założycielskie są najczęstsze w populacjach, aczkolwiek nie stanowią 100%. Aktualnie dzięki technologii NGS – sekwencjonowanie nowej generacji – możemy wykonać bardziej szczegółowe, bardziej precyzyjne badania. Dzisiaj można szereg przypadków, które kiedyś były traktowane jako brak mutacji, jeszcze raz „prześwietlić” i zrobić dokładniejszą weryfikację.
Okazuje się, że część osób, które 10, 15 lat temu miały wykonane pierwsze badania mutacji założycielskich i nie znaleziono u nich nieprawidłowości w genach, obecnie po powtórzeniu badań genetycznych nową technologią, nowymi bardziej szczegółowymi i bardziej dokładnymi metodami mają jednak te mutacje. Osoby te też mają wskazanie do leczenia celowanego, a ich rodziny wymagają szczegółowego poradnictwa genetycznego.
Nowe technologie testów genetycznych u pacjentek z rakiem jajnika
Dzięki programowi przesiewowemu opieki nad rodzinami wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe po przeprowadzeniu badań genetycznych można wyselekcjonować osoby, które są nosicielkami mutacji BRCA i objąć je stałym monitoringiem. U chorych, u których wykryto raka jajnika, rutynowym postępowaniem w tej chwili jest zastosowanie nowszych technologii sekwencjonowania genów, pozwalających na ustalenie dużo większej liczby szczegółów, dokładne zweryfikowania materiału genetycznego w kierunku mutacji genach BRCA1 i BRCA2, które są najczęstszymi. W przypadku ich wykrycia pacjentki otrzymują leczenie celowane.
Coraz więcej mówi się też na temat zaburzeń tzw. homologicznej rekombinacji – HRD. To jest następna grupa nieprawidłowości, które dobrze odpowiadają na leczenie celowane. Badania genetyczne tych zmian powoli wchodzą do praktyki klinicznej w Europie. Testy do tych badań są już zwalidowane. W Polsce w Narodowym Instytucie Onkologii prowadzone są już badania nad tymi testami. Jest to bardzo obiecujący kierunek.
Coraz więcej wiadomo nie tylko na temat mutacji w genach podstawowych BRCA1, BRCA2, ale również innych, w których występują zaburzenia naprawy DNA. Dzięki tej wiedzy można pozyskiwać leki, które są skuteczne w procesie leczenia. Nie chodzi tylko o leczenie pacjentów z rakiem jajnika i piersi, ale też o chorych z rakiem prostaty i z rakiem trzustki trzustki, u których mogą występować te same cele molekularne, te same mutacje, więc można zastosować to samo leczenie. To są nowe osiągnięcia medycyny molekularnej, która dają wiedzę o tym, u kogo zastosować określone terapie.
Terapie skojarzone – większa skuteczność lecenia u pacjentów z BRCA-zależnymi nowotworami
Klasyczny, sprawdzonym już lekiem stosowanym u pacjentek z rakiem jajnika i piersi z mutacjami BRCA jest olaparyb, który wykazuje większą skuteczność w terapii skojarzonej. Mamy obecnie szereg dowodów z badań klinicznych, które pokazują, że połącznie dwóch cząsteczek, czyli cząsteczki inhibitora PARP-u, który nie pozwala na odnawianie się komórek nowotworowych, z cząsteczką leków antyangiogienych takich jak bewacyzumab zwiększa skuteczność terapii.
Od listopada br. te terapie u pacjentek z nowo rozpoznanym rakiem jajnika zostały zrefundowane do powszechniejszej terapii w programie lekowym. Osoby, które teraz będą rozpoczynały leczenie z nowo rozpoznanym rakiem jajnika, rakiem jajowodu czy rakiem otrzewnej będą mogły liczyć na zastosowanie tych leków w sytuacji, kiedy w badaniu genetycznym zostaną u nich stwierdzone mutacje czy też ewentualnie zaburzenia w homologicznej rekombinacji genów. To rozszerza panel działań terapeutycznych dla tej grupy chorych. Jest to informacja korzystna zarówno dla pacjentek, jaki i dla lekarzy, którzy starają się wprowadzać do działalności leczniczej najnowsze zdobycze wiedzy medycznej.
Znaczenie badanie statusu HRD u pacjentek z rakiem jajnika
Wśród pacjentek z rakiem jajnika, które były negatywne pod kątem BRCA1, BRCA2 są osoby, które mają zaburzenia homologicznej rekombinacji genów RET i PALB. Aktualnie w Zakładzie Genetyki NIO w Warszawie są prowadzone badania genetyczne pod kątem statusu HRD w tej grupie pacjentek i zastosowania leczenia celowanego. Na podstawie pierwszych wyników, szacuje się, ze nawet do 50% chorych na raka jajnika, raka jajowodu czy raka otrzewnej może mieć z tego powodu anomalie w genach. Oznacza to, że jest jeszcze cała grupa pacjentek, które mogą skorzystać z dobrodziejstwa nowych cząsteczek, które można zastosować w terapii.
Finasowanie
Pozostaje pytanie, czy stać na finansowanie szerokiego panelu badań diagnostycznych w kierunku statusu HRD i zastosowania tej innowacyjnej terapii?
Trzeba popatrzeć na skomplikowany mechanizm działania nie tylko medycznego, ale i ekonomicznego. Wszystkie te elementy musza być przeliczana pod względem finansów. Każdy system ekonomiczny bez względu na kraj, bez względu na kontynent ma swoje cechy, które muszą być spełnione. Agencje HTA, mogą dokładnie określić jaka jest korzyć terapeutyczna i jaka jest korzyść z wydatkowanego finansowania na leki, jaki jest wpływ określonych terapii na czas przeżycia chorych w dobrej jakości życia, wysokim dobrostanie. Są to elementy wyceny i oceny leku, którymi posługują się agencje, zajmujące się kwestiami finansowymi, wyliczaniem korzyści terapeutyczne terapii dla zdrowia populacyjnego.
Wydaje się, że te liczby w przypadku nowego postępowania diagnostycznego i zastosowanie nowej skutecznej terapii u pacjentek z rakiem jajnika będą zachęcały decydentów, aby podjąć stosowne decyzje. Ważne jest tu też wzajemne wsparcie środowisk pacjentów i lekarzy.